“免疫+靶向”抗肿瘤治疗进展

 星期六                

            2019年9月21日  

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免疫治疗的一个明显优势是一旦起效，有望使肿瘤患者实现长期生存，同时因为其副作用相对较低、耐受性好，因此得到很多患者的青睐！但是，免疫治疗也有一大缺陷——单药有效率只有20%。为了打破这一僵局，专家们进行了很多尝试，比如免疫治疗联合化疗、放疗、靶向治疗。目前，免疫治疗联合化疗、放疗在肺癌治疗上已经很成熟，得到国内、国外专家的一致肯定。接下来，让我们跟着《指南解读 》编委、复旦大学附属肿瘤医院邱立新博士一起来看看“免疫治疗+靶向治疗”在抗肿瘤治疗上有何进展？

K药+仑伐替尼

K药（Keytruda，帕博利珠单抗），英文名Pembrolizumab，是一种PD-1抑制剂，通过调节免疫系统用于治疗某些癌症。

仑伐替尼，英文名Lenvatinib，它是一个多靶点的药物，主要靶点包括VEGFR1-3、FGFR1-4、PDGFR-a、KIT、RET等。

1.“K药+仑伐替尼”获FDA批准用于治疗晚期肝癌

2019年AACR会议上公布的联合方案数据

临床设计：招募30位肝癌患者，仑伐替尼剂量12mg（大于60kg患者）或8mg（小于60kg）/天，Keytruda剂量是200mg（3周一次）。

临床数据：30位患者中，13位患者肿瘤显著缩小，16位患者肿瘤稳定，1位患者不能评估，客观缓解率43.3%，疾病控制率93.3%。具体如下：

基于上面的I期临床研究结果，近期FDA已授予仑伐替尼联合帕博利珠单抗用于一线治疗不适合局部区域治疗的晚期不可切除性肝细胞癌患者！（效果太好，FDA都不等三期临床结果，火速批准用于临床！）

2.“K药+仑伐替尼”获FDA批准用于治疗MSI（微卫星不稳定）的晚期子宫内膜癌

PD-1抗体K药联合仑伐替尼用于这类患者，有效率近40%，其中超过10%的病友肿瘤完全消失，近70%的起效患者疗效维持时间超过半年。

3.“K药+仑伐替尼”用于治疗其它癌症（临床试验）

1.非小细胞肺癌 开放性Ib/II期的研究,纳入了21例晚期NSCLC患者，仑伐替尼20mg/d +K药200mg/21d方案。患者中，14%为初治，33%患者既往接受过一线治疗，48%接受过2线治疗， 5%经三线以上治疗。PD-L1表达情况为9名阳性(TPS≥1%)，5名阴性(TPS<1%)，7名未知。 结论：总有效率ORR为33.3%(包括1例完全缓解，6例部分缓解，)，疾病控制率DCR为80.9%，中位PFS为7.4月。Ps：无论PDL-1表达情况均有效。2.肾透明细胞癌  开放性Ib/II期研究，纳入30例晚期肾细胞癌(RCC)患者，仑伐替尼20mg/d +K药200mg/21d方案。其中40%为初治患者。结论：患者有效率ORR为70%，中位PFS达到18个月。Ps：无论PDL-1表达情况均有效。3.子宫内膜癌 开放性Ib/II期的研究,纳入53例晚期子宫内膜癌患者，仑伐替尼20mg/d +K药200mg/21d方案。所有患者都接受过至少一次系统治疗，其中59%的患者都接受过至少两次系统治疗。结论：25位肿瘤明显缩小，客观有效率高达47.2%， 19位患者肿瘤稳定不进展，疾控控制率83%。Ps：无论PDL-1表达情况均有效。 

O药+瑞格菲尼

O药（Opdivo，纳武利尤单抗），英文名Nivolumab，是一种PD-1抑制剂，通过调节免疫系统用于治疗某些癌症。

瑞格菲尼，英文名Regorafenib，它是一个多靶点的药物，主要靶点包括KIT、PDGFRβ、RAF、RET、VEGFR1/2/3等。

“O药+瑞格菲尼”用于治疗晚期胃癌或结直肠癌（临床试验）

开放标签的剂量发现和剂量扩展Ⅰb期研究

（REGONIVO, EPOC1603）

一共纳入50例晚期胃癌或结肠癌患者，其中胃癌和结肠癌各25例，既往接受的中位治疗线数为3线（2-8），入组后接受瑞戈非尼+纳武单抗治疗。所有患者中，只有1例是MSI-H，其余49例为MSS型。在Dose-finding 阶段评估最大耐受剂量，分为3组：①瑞戈非尼80mg/d，21天一周期，停药7天；②瑞戈非尼120mg/d，21天一周期，停药7天；③瑞戈非尼160mg/d，21天一周期，停药7天。三组均联合nivolumab 3mg/kg q2w。

研究显示：瑞戈非尼 80mg/d 的组为最安全的剂量，后期的临床研究推荐此剂量。研究中总的治疗反应率为40%，疾病控制率为88%，所有患者的中位无进展生存期（PFS）为6.3个月，晚期肠癌的中位PFS为6.3个月，晚期胃癌的PFS 为5.8个月。

K药+阿西替尼

K药（Keytruda，帕博利珠单抗），英文名Pembrolizumab，是一种PD-1抑制剂，通过调节免疫系统用于治疗某些癌症。

阿西替尼，英文名Axitinib，它是一个多靶点的药物，主要靶点包括KIT、PDGFRβ、VEGFR1/2/3、RET等。

“K药+阿西替尼”用于晚期肾癌的一线治疗（临床试验）

keynote-426 研究 中共入组861位肾细胞患者。其中，432患者接受K药联合阿西替尼为一线治疗的联合方案，429例患者接受舒尼替尼标准一线治疗。

总生存期（OS），K药联合阿西替尼的患者中，89.9%的患者生存期超过一年，而使用舒尼替尼的患者为78.3%。K药和阿西替尼联合治疗组的中位无进展生存期为15.1个月，而舒尼替尼组为11.1个月。

A药+阿西替尼

A药（阿维鲁单抗），英文名Avelumab，是一种PD-L1抑制剂，通过调节免疫系统用于治疗某些癌症。

阿西替尼，英文名Axitinib，它是一个多靶点的药物，主要靶点包括KIT、PDGFRβ、VEGFR1/2/3、RET等。

“A药+阿西替尼”用于晚期肾癌的一线治疗（临床试验）

JAVELIN Renal 101研究中，共有886例晚期或转移性肾透明细胞癌（RCC）患者按1：1随机分组，每2周静脉注射10 mg/kg avelumab加每天口服两次5 mg阿西替尼，或每日一次口服50 mg舒尼替尼，持续4周（6周一个周期）。

Avelumab加阿西替尼组中位PFS为13.8个月，而舒尼替尼组为8.4个月。此外，Avelumab加阿西替尼组和舒尼替尼组的ORR分别为51.4％和25.7％。

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